馬克·吐溫的姊姊帕梅拉（Pamela）（1827年9月19日 - 1904年8月31日）出生

馬克·吐溫的第一部巨著《卡城名蛙》，在1865年11月18日於《紐約周六報刊》首次出版。這作品在那裡出版的唯一原因是因為它完成得太遲，趕不及納入阿特姆斯·沃德收集美國西部特色著作的書中。
這以後，《沙里緬度聯邦報》派馬克吐溫去當時被稱為三明治群島的夏威夷作通訊記者，給聯邦報寄來關於那裡的事情的信。後來他在舊金山《加利福尼亞大地報》工作時也是根據這些幽默的信件寫出的，因為《加利福尼亞大地報》派了他取道巴拿馬運河從舊金山到紐約市，作巡迴記者。當時他就不斷寄出信件給報紙出版，諷刺而幽默地記錄他的所見所聞。1867年6月8日，吐溫乘遊艇前往費城，要住5個月。這一游導致了《傻子旅行》的誕生。
1872年，吐溫出版了第二部旅行文學著作《艱苦歲月》作為《傻子旅行》的續集。《艱苦歲月》的內容是吐溫到內華達的旅程及在美國西部的後期生活的半自傳式描述。這書以“傻子”對歐洲和中東的很多國家的批評來諷刺美國及西方的社會。吐溫的下一作品《艱苦歲月》把焦點放在美國社會上。之後的《鍍金時代》並不是旅行文學作品，因為這以前的兩本書都是旅行文學作品，而這是他第一次寫小說。這本書亦很著名，因為這是吐溫唯一一本與人合作寫成的書；這本書是由吐溫和鄰居查爾斯·達德利·沃納寫成的。
吐溫之後的兩本著作均是關於他在密西西比河上的經歷。《密西西比河的舊日時光》一系列的小品在1875年出版於《大西洋月刊》，最具特色的是吐溫對浪漫主義的醒悟。吐溫在《舊日時光》之後更著了《密西西比河上的生活》。之後吐溫寫了《湯姆·索亞歷險記》，這本書描寫了他在漢尼拔的童年。吐溫模仿自己小時候的性格，塑造出湯姆·索亞的性格來。這書亦引入一角色哈克貝利·費恩為配角。
《王子與乞丐》的故事情節雖然今天常出現於很多電影和文學作品中，但其實並不普遍被接納。這是吐溫首次嘗試寫“乞丐”，其缺點是吐溫在英國社會並沒有太足夠的經歷。《王子與乞丐》寫作期間，吐溫亦開始了《頑童流浪記》的寫作，並也把另一部遊記《浪跡海外》完成.《浪跡海外》是馬克·吐溫往中歐及南歐旅行的遊記。
吐溫之後的出版著作為《哈克貝利費恩歷險記》，這本書出版以後，令他成為更著名的偉大美國作家。《哈克貝利費恩歷險記》是《湯姆·索亞歷險記》的續集，嚴肅的氣氛比後者更為濃厚。這書成為了美國大部分學校的必修書，因為哈克放棄服從規矩，而很多這樣年齡的人正是這樣想（哈克的故事背景為還有奴隸制的1850年代）。吐溫於1876年夏，《湯姆·索亞歷險記》發行後手寫了約400頁的《頑童流浪記》故事內容。
吐溫的妻子死於1904年，這以後他才得以把他的著作審查員及編輯者－－他的妻子不喜歡的書籍出版。這些書中有一本是《神秘陌生人》，這本書並未在吐溫有生之年出版，所以人們找到1897至1905年之間的三種版本的手稿。這三種版本令這部著作的出版情況很混亂，而現在才可得到吐溫最先寫的版本。
吐溫最後一部作品是他口述的自傳。一些案卷保管人和編輯者把這自傳重新整理一遍，要令它的格式更符合一般格式，因而一些吐溫的幽默字句被刪掉了。